L’IPGG offre des financements doctoraux ou postdoctoraux pour des projets où la microfluidique joue un rôle central au sein des équipes de recherche membres de l'IPGG.
La période actuelle est confrontée à des défis considérables pour la société, notamment dans les domaines de la santé, de l’énergie ou encore de l’environnement. L’innovation dans ces domaines nécessite des avancées scientifique et technologiques majeures.
L'Institut Pierre-Gilles de Gennes est en mesure de relever ce défi ambitieux. Son domaine de prédilection, la micro- et la nano-fluidique, est au cœur du progrès scientifique pour relever ces défis. L’Institut implique des équipes ayant une expertise reconnue au niveau international sur ces domaines.
Les derniers appels Open Call, High Risk ou encore Water & Energy visent à soutenir des projets portant une idée innovante dans le domaine de la nano- et micro- fluidique autour des thématiques scientifiques portées par l’IPGG. L’objectif de ces appels à projet est de développer des initiatives ambitieuses et d’ouvrir le spectre scientifique de l’IPGG.
Une étude clinique récente a montré qu’une thérapie ciblée de nouvelle génération, le pertuzumab présentait un bénéficie clinique siginficatif dans la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein présentant certaines caractéristiques génétiques (HER2+). Cependant, cet avantage n’est que statistique, et il n’existe pas de biomarqueur prédictif de l’efficacité du Petuzumab, malgré les etudes translationnelles effectuées jusqu'à présent. Comme le pertuzumab cible spécifiquement l’interaction entre deux protéines, HER2 et HER3, l’étude des dimères HER2-HER3 semble une piste prometteuse, mais il n’existe pas actuellement d’outils permettant de le faire sur des prélèvements de patients. Dans le cadre du projet européen Diatools, l’équipe MMBM de l’Institut Curie a développé, en collaboration avec l’Université d’Uppsala, une méthode microfluidique permettant quantification d’interactions protéines-protéines à l’échelle de la cellule individuelle, par la technique de « PLA » (ligation par proximité). Le but du présent projet est d’appliquer cette technique à la quantification des dimères HER2-HER3, de la valider sur des prélèvements tumoraux (cytoponction, puis sur des cellules tumorales circulantes) issus d’une cohorte de patientes traitées a l’institut Curie dans le cadre d’un protocole d’évaluation du Pertuzumab. En cas de succès, cela permettra d’identifier les patientes à qui ce traitement sera bénéfique, au début du traitement mais aussi en cas d’échappement thérapeutiques, qui constituent la majorité des causes de décès. Au delà de cette application médicale importante, il s’agit de la première méthode capable d’énumérer des interactions protéines-protéines à l’échelle de la molécule individuelle au sein de cellules, qui aura donc de nombreuses autres retombées en recherche et en clinique.
In this proposal 4 groups of IPGG will collaborate to develop a simple and versatile interface to efficiently couple droplet‐based microfluidic and mass spectrometry. The proposed interface will allow the extraction of aqueous droplets from monodisperse stabilized emulsion. The extraction will be obtained through electrocoalescence and hydrophilic treatment of the aqueous stream channel. In order to minimize Taylor‐Aris dispersion the extraction will take place at a minimal distance of the electrospray nozzle. A preconcentration/desalting step using magnetic tweezers will be implemented upstream in order to remove non‐volatile contaminants and to fractionate the sample.
The unique analytical power of MS would allow the screening of microorganisms 1) producing enzymes that degrade natural feedstocks, or 2) producing molecules of industrial or therapeutic interest (e.g. natural products). In addition, the ability to analyse the proteomes (or sub‐fractions of the proteome, such as the secretome) of millions of cells, each at the single cell level would be a transformational tool for life science research and drug discovery.
La compréhension des mécanismes d’adaptation du vivant vis-à-vis de changements et de stress environnementaux est un enjeu sociétal majeur en termes économiques, médicaux et écologiques. Notre but est de reconstruire les trajectoires évolutives de millions de bio-molécules soumises à des perturbations environnementales dans des conditions contrôlées au laboratoire. Notre approche interdisciplinaire, basée sur une combinaison de techniques de pointe (microfluidique en gouttelette et séquençage à haut débit) permettra de produire une représentation très riche de la réponse adaptative au niveau moléculaire au stress environnemental.
La diversité des mécanismes d’adaptation, les échelles de temps mises en jeu, l’impossibilité de reconstruire les trajectoires évolutives passées, et notre manque d’information concernant les conditions environnementales passées et futures empêchent a priori de construire une vision complète des processus biologiques adaptatifs et de leur optimisation. Les expériences d’évolution dirigée basées sur des schémas évolutifs darwiniens en conditions contrôlées au laboratoire permettent de surmonter certaines des limitations de l’étude des processus biologiques adaptatifs. En particulier au niveau moléculaire, l’évolution dirigée permet de contrôler précisément la pression de sélection, le taux de mutation aléatoire et donc de suivre des échelles de temps aussi longues que l’on veut. Le développement récent des techniques de séquençage à haut débit permet de suivre en parallèle de larges populations de mutants et donc de développer une analyse statistique de l’adaptation au niveau moléculaire.
Nous proposons d’analyser, à une échelle et une résolution sans précédents, les trajectoires évolutives de bio-molécules soumises à des pressions environnementales contrôlées au laboratoire. Nous combinerons l’évolution dirigée par microfluidique en gouttelette et le séquençage à haut débit pour étudier l’adaptation d’une protéine-modèle, l’enzyme SGAP (Streptomyces griseus aminopeptidase). Nous suivrons des millions de trajectoires évolutives en parallèle en contrôlant précisément la pression de sélection de l’environnement. Nous évoluerons l’enzyme SGAP, qui est naturellement une leucine-aminopeptidase, afin qu’elle acquiert des fonctions nouvelles telles que valine- ou glycine-aminopeptidase, ou phosphodiesterase. Nous effectuerons l’évolution dirigée d’une population de variants de SGAP en sélectionnant pour des niveaux arbitraires d’activité enzymatique associée à ces nouvelles fonctions grâce aux substrats fluorogéniques que nous développons et produisons au laboratoire. L’analyse à haut débit par microfluidique en gouttelette fournira les phénotypes respectifs de 10^6 variants en moins d’une heure et les variants seront triés en fonction de leur phénotype. Après cette étape de tri, les gènes des variants seront étiquetés avec un code-barres portant leur phénotype et la condition environnementale. Le séquençage à haut débit des gènes étiquetés fournira une cartographie de la relation génotype/phénotype de 10^6 variants, en une seule expérience massivement parallèle. L’analyse statistique des données de séquençage permettra de reconstruire les trajectoires évolutives de chacun des 10^6 variants soumis à des pressions environnementales successives, et d’extraire ensuite les paramètres qui déterminent le potentiel adaptatif des bio-molécules.
Notre étude fournira une représentation à grande échelle de la réponse biologique adaptative aux changements environnementaux au niveau moléculaire, et une compréhension plus profonde des mécanismes d’évolution de nouvelles fonctions des protéines et de leur optimisation. Les résultats attendus et notre nouvelle stratégie auront des applications avec un impact très large, notamment pour l’optimisation d’enzymes d’intérêt industriel, de protéines thérapeutiques, et de la conception d’anticorps et vaccins anti-viraux.
L’objectif du projet est de concevoir un microréacteur plasma dédié à la synthèse chimique. La réaction chimique choisie concerne la synthèse de polymères biodégradables qui représente un enjeu important. Le dispositif est novateur puisqu’il propose de déclencher une décharge électrique dans une goutte de liquide qui contient le catalyseur en solution et la molécule à polymériser. Le dispositif permettra d’apporter des éléments essentiels sur les cinétiques de polymérisation catalytiques, et ouvrira également des perspectives importantes qui pourront être utilisées au futur pour des applications environnementales en phase gaz (valorisation du CO2, traitement COV) ou liquides (traitement de polluant en phase aqueuse).
Le projet sera mené par une équipe pluridisciplinaire composée d’experts en Génie des Procédés plasmas (M. Tatoulian/S. Ognier/S. Cavadias/C. Guyon), en microfluidique (P. Tabeling, F. Monti) et en Chimie moléculaire (C. Thomas, E. Brulé). Par ailleurs, une collaboration déjà en place, entre le LGPPTS et le groupe Micro Nano Bio et Microsystèmes de l’Institut d’Electronique Fondamental, garantira un accès privilégié à la Centrale de Technologie Universitaire qui dispose de nombreux équipements impliqués dans la réalisation et la caractérisation de micro et nanosystèmes.
L'objectif de ce projet est de développer un concept de "microscopie chimique" dédiée à l'imagerie dans des dispositifs microfluidiques. Ce microscope optique est basé sur le suivi in situ, en temps réel et sans marquage, de transformations chimiques de surface. Il consiste à coupler une détection par imagerie optique à l'activation électro- ou bio-chimique
d'une surface. Le principe et la méthodologie proposés peuvent satisfaire de nombreuses applications.
Une telle détection sans marquage sera mise à profit dans :
i) la détection de réaction de reconnaissance moléculaire permettant le développement de plateformes de diagnostique bon marché, sans-marquage et portables, et
ii) la détection d'évènements chimiques individuels tels que le suivi de trajectoire 'réactive' de nanoparticules individuelles au cours d'une transformation chimique.
La réponse immunitaire adaptative, qui permet aux organismes de développer une immunité contre des pathologies à priori inconnus, repose sur un système multimodal destiné à détecter, apporter et analyser des informations provenant de tissu périphériques, afin d’amener une réponse spécifique pour la pathologie. Cette détection est faite par des cellules dendritiques, qui surveillent les tissus périphériques et peuvent encapsuler de grandes quantités de matériel biologique. Le matériel encapsulé est ensuite transformé et présenté aux cellules de surface. Suite au déclenchement de « signaux de dangers », les cellules dendritiques migrent vers les vaisseaux lymphatiques où ils activent les lymphocytes T, ce qui est une étape essentielle pour l’apparition de réponses immunitaires spécifiques. Il est très difficile de suivre des cellules dendritiques à travers leurs voyages dans le corps. C’est à cause de cela que la réponse immunitaire adaptative est souvent étudiée sur un état stable, sur de un grand nombre de cellules extraites à des points variés de différents organes. Pour étudier la dynamique de l’absorption de cellules dendritiques, et le processus de maturation au niveau de la cellule unique, nous proposons ici de réaliser une plateforme in-vitro basée sur la microfluidique, qui va mettre en œuvre des processus pertinents, sous contrôle, avec une capacité d’analyse à la fois microscopique et biochimique.
Une équipe pluridisciplinaire, composée d'experts en acoustique (M. Tanter, O. Couture), microfluidique (P. Tabeling, F. Monti), et chimie organique (J. Cossy, S. Arseniyadis), mettent en commun leurs efforts pour inventer une méthode permettant le micromélange ultrarapide de réactifs in vitro (dans des systèmes microfluidiques) et in vivo. La méthode consiste à disperser des réactifs dans des gouttes submicrométriques, que l'on encapsule dans des gouttes de perfluorocarbone. L'application d'une onde ultrasonore focalisée vaporise le perfluorocarbone, et expulse, en quelques μs, les réactifs vers la phase externe où ils se mélangent, dans des conditions isothermes. On pense pouvoir mélanger les réactifs sur des temps inférieurs à la centaine de μs, gagnant ainsi un ou deux ordres de grandeurs par rapport aux méthodes de micromélange les plus rapides publiées dans la littérature. Il s'agit là d'une rupture, donnant naissance à une nouvelle génération de micromélangeurs. Les applications sont nombreuses : délivrance in-vivo de médicaments et de précurseurs médicamenteux, mesure de cinétiques chimiques, analyse de dynamiques conformationnelles etc... Dans le projet, nous nous focalisons sur les applications dans le domaine de la délivrance in vivo de médicaments et de précurseurs médicamenteux.
Nous avons récemment montré que lorsqu’une bulle/goutte est placée dans un gradient de température, celle-ci migre vers la région la plus froide sous un effet mécanique, i.e. la déformation du PDMS provoque le déplacement de l’élément vers la zone où la cavité est la plus épaisse. Nous avons identifié un certain nombre de mécanismes impliqués dans ce système. Nous souhaitons dans un premier temps faire une cartographie générale de la réponse de la bulle/goutte en fonction de différents paramètres de contrôle. Nous pensons que cette étude pourra servir à l’avenir de référence.
Le développement des nouvelles méthodes dédiées à la quantification des biomarqueurs dans le but d’améliorer les diagnostics médicaux actuels est toujours un défi passionnant. L’objectif de ce projet est de développer l’intégration d’une plateforme pour faire l’analyse multimodale de biomarqueurs à des niveaux ultra-sensibles. Le système intégrera en particulier une haute résolution électrophorétique combinée avec une compartimentalisation par microfluidiques biphasiques. Cette compartimentalisation permettra leur quantification ultérieure à l’aide de gouttes immunologiques. Ce projet sera validé par la détection précoce de biomarqueurs pour les maladies neurodégénérescentes, notamment la maladie d’Alzheimer.
Développés pour la santé et le bien-être, certains médicaments tendent néanmoins à contaminer l’eau. Pour faire face à ce problème, nous visons à développer un microsystème analytique permettant l’extraction sélective de molécules cibles et de leurs métabolites afin d’identifier et de quantifier ces contaminants dans des échantillons d’eau. La sélectivité et sensibilité de ce microlaboratoire sur puce repose sur l’implantation d’un « Aptamer » basé sur la capture des Molécules. Le projet impliquera une étape de fonctionnalisation de surface par voie électronique. Différents systèmes de détection (électrochimie et fluorescence) seront mis en œuvre, puisqu’ils peuvent être facilement intégrés dans un système miniaturisé, tout en offrant une haute sélectivité et sensibilité. Au final, ce microsystème analytique sera conçu pour être relié à une plateforme de traitement miniaturisée, soit pour une analyse d’eau en ligne, soit pour une purification en ligne (procédé d’oxydation d’ozone).
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